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发病机制不明,抗抑郁药是怎么发现的?

2018-04-24 阅读

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上世纪中期,人类历史上首次推出了抗抑郁药物,一直到今天,这些药物还在临床上使用。但人类对抑郁症的发病机制还未完全弄清,那最初的抗抑郁药是怎么发现的?

抗抑郁药由来

了解抗抑郁药物的由来,还要追溯到20世纪50年代左右,这期间也正是精神药理学的黄金时代。人类历史上首次推出了两大抗抑郁药物,Iproniazid「异烟酰异丙肼」,属于单胺氧化酶抑制剂;Imipramine「丙咪嗪」,均属于三环类抗抑郁药物。

Iproniazid,最初并不是用来治疗抑郁症的,而是二战中作为火箭燃料hydrazine(联氨)的合成物,后来发现Iproniazid具有很好的抗结核效果。据说,因为该药物的发现,当年美国因感染结核而死亡的人数大大下降。同年,研究者对Iproniazid进行临床研究,发现该药物能刺激人的中枢神经系统,可能会带来副作用。因此,该药物也被禁止继续在临床上使用。然而,一些善于观察和思考的临床医生,注意到服用该药物的病人,胃口变好、体重增加、睡眠质量改善、变得更有活力、更愿意社交,有些病人甚至在医院里住了一段时间后,感觉极好,要求离院回家。

接下来,好几位医生和科学家都对此进行了研究,也发现了该药物能改善结核病人的情绪。但一直没人提议将此药物作为抗抑郁药物使用。直到1957年,一位精神病专家Nathan S.Kline,发现该药物对抑郁症患者效果很好。这位精神病专家在第二年的学术会议上发布了此结果,并称该药物是Psychicenergizer「精神的充电器」。当时,还没有十分有效的抗抑郁药物,面对抑郁症患者的急切需求,Iproniazid被一家结核药物研发机构作为抗抑郁药推入市场。

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单胺氧化酶抑制剂作用原理,图中M代表单胺类递质。通过抑制单胺氧化酶,提高突触间单胺类递质的浓度。

同时,研究者发现Iproniazid具有抑制单胺氧化酶的作用。氧化酶能氧化降解单胺类递质,如血清素,去甲肾上腺激素,多巴胺等。而Iproniazid能阻止单胺氧化酶的作用。

当时的研究者发现抑郁症病人的血清素(也称5-HT,五羟色胺)水平往往较低,服用该药物后,血清素水平增加。这和之后发现的三环类抗抑郁药物一起,发展了抑郁症的单胺类假说。单胺类假说认为,抑郁症是由于突触间的单胺类递质水平太低引起的。从现在的研究看来,单胺类假说并不能解释抑郁症的发病机制,基于血清素或去甲肾上腺素的抗抑郁药物,并不是对所有病人有效。三环类抗抑郁药物也几乎在同时被推入市场。

1948年,两位化学家利用Iminodibenzyl「亚氨基二苄」合成了42种衍生物,药理学实验发现大部分衍生物都具有抗组胺效果,且没有严重的毒副作用。当时认为抗组胺药物具有镇静和催眠效果。因此这两位化学家找了一些医院,联合病人进行试验,试图发现催眠的药物。

Roland Kuhn负责一个命名为G22150 的物质,首轮动物和人体试验后,他没有发现其催眠的效果,只发现对精神病人的情绪具有一定的积极作用,也就停止了对该药物的试验。期间受其他实验室发现精神类药物的启发,1953年,Roland Kuhn向化学家索要了G22150,此物质被发现具有副作用,他最后得到了类似结构的物质G22355,也就是Imipramine。1956年,对imipramine 的大型临床研究开展起来,却没有得到很好的效果。很多精神病人,特别是精神分裂患者服用此药物后,很容易被激怒,使情况变得更糟。Roland Kuhn注意到,其中三名抑郁症患者服用药物后,情况有所改善。第二年,他对40名抑郁症病人进行试验,得到了非常好的结果。同年,此试验结果被发布在德国的一本期刊杂志上,Imipramine被描述为具有「抗抑郁作用」。

但此药物的效果得到了医学界的质疑,当时普遍认为抑郁症是由于Intrapsychic conflicts「内心的冲突」引发,并认为没有真正能治愈抑郁症的药物。尽管如此,该药物还是得到了少数专家的认可和支持,并于1957年底,该药物首次进入了瑞士市场。

抗抑郁药副作用

目前,单胺氧化酶抑制剂已经不是一线抗抑郁药物,当主流抗抑郁药物不起作用时才会使用。单胺氧化酶抑制剂存在较大的副作用,服药期间不能食用含酪胺的食物,否则可能导致严重的高血压反应。英国的一位药剂师Blackwell 首先发现这个现象,当时他的妻子正处于服用该药物期间,每次食用奶酪就会头痛,该药剂师称为“Cheese effect”(奶酪效应)。单胺氧化酶抑制剂也不能与止痛药、兴奋剂等药物联合使用,否则可能引发致命危险。三环类抗抑郁药物主要通过抑制血清素,去甲肾上腺素等递质的再摄取而发挥作用,但也存在阻断多巴胺受体的副作用。目前也被其他药物所代替,如SSRIs(血清素再摄取抑制剂)、SNRIs(血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)等。

在抗抑郁药发现之前,医生通过镇静、麻醉、甚至阿片类止痛药治疗抑郁症,之后又采用过胰岛素昏迷法、睡眠疗法等。这两大抗抑郁药物的发现,是人类认识抑郁症的一大飞跃,促使人们开始在神经生物学水平上观察和研究抑郁症。不可否认,早期两大抗抑郁药物的发现以及单胺类假说的提出,为人类了解抑郁症以及抗抑郁药物的研发起着重要作用。

文(荷兰皇家科学院神经科学研究所 神经生物学博士 · Daisy)

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